罕見的HECTD2和AKAP11功能喪失變異增加雙相情感障礙的風險
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來自Amgen子公司deCODE Genetics的科學家今天在《Nature Genetics》發表研究，揭示了兩個基因中罕見功能喪失變異與雙相情感障礙之間的關聯。
冰島雷克雅未克2025年3月25日 /美通社/ — 雙相情感障礙的特徵是極端的情緒波動，包括躁狂或輕躁狂發作，以及抑鬱發作。這是一種遺傳性強且嚴重的疾病，若未經治療，會伴隨著高自殺率。雖然目前有幾種情緒穩定劑可用於治療雙相情感障礙，但這些藥物的副作用可能相當嚴重，因此急需更好的治療方法。
Rare loss-of-function variants in HECTD2 and AKAP11 confer risk of bipolar disorder
在過去15年中，通過全基因組關聯研究取得了重大進展，識別了數百個與精神疾病風險相關的生物標誌物，即DNA序列變異，包括雙相情感障礙。這些生物標誌物代表了每個攜帶小風險的常見變異，但當它們聚集在一起時，開始解釋精神特徵和疾病中相當一部分的變異。預計會導致基因功能喪失的變異通常較為罕見，但對於揭示基礎生物學具有極大潛力。
為了利用罕見功能喪失（LOF）變異所包含的信息，科學家們對雙相情感障礙進行了變異負擔分析，通過基因為基礎的LOF變異聚合，使用來自冰島和英國生物庫的全基因組測序數據，以及來自雙相情感障礙外顯子組研究（Bipolar Exomes Study，簡稱「BipEx」，www.bipex.broadinstitute.org/results）的數據進行重複驗證和進一步的元分析。該研究揭示了HECTD2和AKAP11兩個基因中的LOF變異與雙相情感障礙之間的關聯。這兩個與雙相情感障礙的關聯均為新發現，但AKAP11此前已與精神病和精神分裂症有所關聯。
AKAP11編碼一種錨定蛋白，蛋白激酶A（PKA）的調節亞單位與其結合，從而將PKA限制在特定的細胞位置。HECTD2編碼一種E3泛素連接酶，該酶將多個泛素分子添加到蛋白質上，從而標記這些蛋白質供蛋白酶體進行降解。AKAP11和HECTD2的產物均與GSK3β互作，而GSK3β是一種被鋰鹽抑制的蛋白，鋰鹽是治療雙相情感障礙最有效的情緒穩定劑。這些發現指出雙相情感障礙中特定細胞途徑的功能障礙，並將AKAP11和HECTD2的基因產物與GSK3β一同視為尋求雙相情感障礙新治療方法的有希望目標。
deCODE genetics總部位於冰島雷克雅未克（Reykjavik），是全球在人類基因組分析和理解方面的領導者。憑藉其獨特的專業知識和人口資源，deCODE已發現了數十種常見疾病的遺傳風險因素。了解疾病遺傳學的目的是利用這些資訊發展出創新的診斷、治療及預防方法。deCODE genetics是Amgen的全資附屬公司。
Kari Stefansson CEO of decode genetics with Thorgeir Thorgeirsson and Vinicius Tragante, authors on the paper.
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